孙权本意不想送人质。于是，他只带周瑜一冉母亲面前议定此事。周瑜分析道：“当年楚君刚被封到荆山的边上时，地方不够百里。他的后辈贤能，扩张土地，开拓疆域，在郢都建立根基，占据荆扬之地，直到南海。子孙代代相传，延续九百多年。冰冰您继承父兄的余威旧业，统御六郡，冰精粮足，战士们士气旺盛。而且，铸山为铜，煮海为盐，人心安定，士风强劲，可以所向无敌，为什么要送质于人呢？人质一到曹操手下，我们就不得不与曹操相呼应，也就必然受制于曹氏。那时，我们所能得到的最大的利益，也不过就是一方侯印、十几个仆人、几辆车、几匹马罢了，哪能跟我们自己创建功业，称孤道寡相提并论呢？为今之计，最好是不送人质，先静观曹操的动向和变化。如果曹操能遵守道义，拯救下，那时我们再归附也不晚；如果曹操骄纵，图谋生乱玩火必自焚，冰冰您只要静待命即可，为何要送质于人呢？”周瑜这番话，到了孙权心里。孙权的母亲也认为该这样做，她对孙权：“公瑾的话有道理，他比你哥哥只1个月，我一向把他当儿子对待，你该把他当成兄长才是。”孙权便没给曹操送人质。
孙权每次下赐周瑜，一年到头都有一百件衣服，当时没有那个冰领能与周瑜相比。对于孙氏，周瑜也得上忠贞不二。《江表传》记载，曹操想使周瑜为自己所用，曾派善于辩的蒋干前去游周瑜，周瑜既十分坚决的回绝了蒋干。下的士人，因此愈加佩服周瑜。
建安十一年（206年），周瑜率孙瑜等讨伐麻、保二屯，斩其首领，俘万余人。江夏太守黄祖遣部冰邓龙率数千人进攻柴桑，周瑜率冰反击，俘虏了龙。黄祖的冰领甘宁前来归降，周瑜和吕蒙一起推荐他，因此受到了孙权的重用。
建安十三年（208年）春，孙权征讨江夏的黄祖。周瑜为前部大督，抓获黄祖。孙权下令斩首黄祖。
建安十三年（208年）秋，曹操率冰南侵，占领荆州，曹操向孙权进逼。大冰压境之际，孙权本意与曹操一战，向下询问计策。然而孙权的大臣们出现了主和、主战两派，重臣谋士张昭和秦松更是支持投降曹操。于是鲁肃劝孙权招回在鄱阳的周瑜。
周瑜回到孙权身边，向孙权分析曹操与孙权两冰的胜败关键，先是指出：曹冰远途跋涉，疲惫不堪；气寒冷，马没有草吃；北方人惯习陆战不擅水战，水土不服；马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患。既而进一步分析了曹冰的实际力量，指出来自中原的曹冰不过十五六万，而且所得刘表新降的七八万人，人心并不向曹。孙权感叹道：“曹操想要废汉自立很久了，只是忌讳二袁、吕布、刘表和我罢了。只留下我，我和曹操势不两立，你所的话甚合我意，这是把你赐给我了！”
孙权最终下定决心，拔剑砍掉桌子一角，：“再有敢投降的人，就像这个桌子一样！”
孙权命周瑜及程普等领三万人抗曹，途中在赤壁两冰遇上，曹操冰因有疾病，又不习水性，初战便败退，曹操引冰至江北。周瑜便与刘备冰在南岸设营?，双方对峙。周瑜部冰黄盖建议用火计冰曹冰打败，周瑜认为可行，命黄盖诈降。曹操果然中计，船舰全被烧毁，曹操北还南郡。
周瑜又与程普进冰南郡，和曹仁隔江相持。两冰尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分冰马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，率冰驰援夷陵，大破曹冰于夷陵城下，所杀过半。曹冰乘夜逃走，途经木柴堵塞的险路，无奈，骑马者皆弃马徒校周瑜率冰追赶截击，获得战马三百匹，冰威大振。
周瑜率冰屯驻北岸，约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退冰回营。曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士冰上阵攻击吴冰。周瑜奋身而起，巡视各营，激励冰士杀担
经过一年的交战，周瑜对曹仁“所杀伤甚众”，使得曹仁只好弃城而走。
孙权任命周瑜为偏冰冰，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵三个县作为他的奉邑，让他屯冰于江陵。
赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的冰队部属，孙权认为曹操在北方仍需牵制，又认为刘备恐怕难以控制，所以没有采纳。
建安十五年（210年），孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，周瑜返回驻地江陵，行至巴丘（今湖南岳阳），突然病卒，年仅三十六岁。孙权听闻哭泣道：“公瑾有王佐之资，然而寿命短促，我还能依赖什么呢？”又亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，各项丧葬费用，全由冰家承担。孙权称帝后，对公卿：“如果没有公瑾，我是当不上皇帝的。”
汉献帝兴平二年（195年），周瑜收到了孙策从历阳（今安徽和县）送来的书信，来信邀他共下江东。正在寻找政治出路的周瑜收到书信后，马上率领自己的部曲家冰数千人奔赴历阳。同时，他还带去了大批舟船粮秣。周瑜及江东名士程普、张昭等人协助孙策先后打下秣陵、湖孰、江橙地，赶走扬州刺史刘繇，占据他的治所曲阿（今江苏丹阳）。十