天子使命到了东吴，周瑜、程普各自拜受职印，并遣部将护送天使还都。周瑜既领南郡，遂上书吴侯，乞令鲁肃去讨还荆州。孙权乃以周瑜书信让鲁肃观看，鲁肃笑道：“此虽是曹操离间之计，但某也正想往荆州走上一遭，观看皇叔和孔明下步动静。”说罢回府，即调快船三只，率二十名水手，直奔荆州而来。玄德与孔明在荆州广聚粮草，调练军马，远近之士多归。门军忽报鲁肃渡江来到，玄德与孔明急出城迎入府衙，待如贵宾，互相寒暄多时，落座献茶。此番未待鲁肃开品，孔明先问：“子敬远来，可是为了讨还荆州？”鲁肃惊问道：“先生何以知之？”孔明笑道：“前者孙权表奏我主为荆州牧，那曹操将计就计，却又封周瑜为南郡刺史，程普为江夏太守。此欲令我两家自相吞并，他好于中取事也。此中奥妙，不但子敬晓得，公瑾也自深知。子敬此来非为讨荆州，是来探问我主玄德今后行止罢？”鲁肃抚掌大笑道：“人道孔明多智类妖，果然不虚。那倒省了我多此一问，即请明言。”
刘备接过话头答道：“前经赤壁一战，我孙刘两家虽胜，鼎足之势初成，但若与曹操抗衡，尚有不能。需进取西川，联巴蜀与吴越之地，据长江以拒曹操，尚保万安。某在借荆州之时，便有兵进西川之意，但仔细想来，却于情理上有些不妥。那刘焉在冀州刺史任上之时，与我师卢植向为故交，对我家母亦颇有照顾，认为同宗。其子刘璋现据益州，便是我同宗之弟，又都是汉室骨肉，若要兴兵去取他城池时，恐被外人唾骂；若要不取，还了荆州，何处安身？若不还时，于尊舅仲谋面上又不好看。事出两难，还望子敬与公瑾为我谋之。”
鲁肃是个忠厚真爽之人，听他说得在理，便安慰道：“皇叔即为我江东贵客，便是我与公瑾半个主人，岂敢相逼？不如某回去与周都督商议：皇叔与孔明紧守荆襄，抵住曹操北来之兵，我江东发兵替你去取西川。若是得了西川，便赠予皇叔作为陪嫁，皇叔却交还荆州与我江东——此计若何？”鲁肃言犹未了，孔明早已鼓掌称善，刘备也转忧为喜，起身施礼相谢。乃盛排筵宴，厚加款待，宾主尽欢。酒宴已毕，即礼送鲁肃下船，直到江边拱手而别。鲁肃未回南徐归报孙权，先径到柴桑，见了周瑜，具言借给皇叔荆州使拒曹操，并允替其攻取益州，以为陪嫁之事。周瑜笑道：“都说子敬乃是实诚君子，不想也这般狠辣，用此一石二鸟之计。”鲁肃惊问：“都督何如此说我？”周瑜道：“休谓我不知，你这是以曹操拖住玄德，不使其与我争西川罢？待我取了西川，引得胜之兵顺江而下，则取荆州易如反掌，还拿甚么益州与其交换荆州，以作嫁资？子敬啊子敬，休道你这老实人上了孔明的当，我谓是刘备与孔明两个聪明人，上了你鲁子敬的大当了也。”鲁肃原是一副忠厚老实面孔，又轻易不使诈计，未料此时被周瑜一语便即道破，不由惊奇万分，张大嘴巴合不拢来。
周瑜见状好笑，知道自己所猜不错，遂道：“既是如此，你我可谓英雄所见略同，默契至甚。子敬也不必回南徐去见吴侯，再劳尊步辛苦一番，去荆州对刘备说知：孙刘两家既结为亲，便是一家，我这便起兵去替他取西川。路过荆州之时，却问他索要钱粮，以供军需。”鲁肃大喜，便再往荆州来，入见玄德、孔明，将大都督周瑜意思说了：“公瑾闻皇叔顾念同宗之情，甚是称赞皇叔盛德，遂与诸将商议，起兵替皇叔收川。但军马经过荆州之时，却望接应些钱粮，以供军需。”孔明与玄德听了，连忙点头，异口同声道：“难得吴侯好心，周都督厚情。如雄师到日，即当远接犒劳。”鲁肃大喜辞回，再到柴桑回报周瑜。周瑜大喜，即上书吴主孙权，言明借道荆州出兵西川，得胜回军时，便以假途灭虢之计夺回荆州，并将取川计划说明。孙权看罢周瑜来书，大喜不禁，即刻回书批准施行，令周瑜与鲁肃两个月内呈报作战方案，三个月选练兵马分拨将领，待来春发兵溯江西进。周瑜得了孙权旨令，便与鲁肃等筹备从征各项军事，夜以继日废寝忘食。却不觉旧伤复发，病体渐渐沉重。
转眼年尽春来，孙权在南徐召见随征将领，为周瑜、鲁肃等治酒壮行，再次亲付佩剑予周瑜，许其先斩后奏之权。周瑜遂仗一股豪气，勉力支撑病体，赶回驻地柴桑，次日发兵西进出征。大军行了数日，周瑜便觉身体沉重，旧伤处痛不可当。鲁肃见都督如此，与众将商议，便令暂时扎营巴丘，稍息数日，一边遣人就近四处遍访名医，来与都督治伤。数日之后，鲁肃见都督面色不佳，急令军医入帐调治，军医却均不知病源，束手无策。甘宁荐神医华陀，若得其来，不论是何重病，那是手到病除。鲁肃惊讶道：“我闻赤壁战前，华佗因得罪曹操，已被下狱而死，兴霸何作此梦呓之言？”甘宁道：“是诈死也，以此脱身，现居吴郡某巷。”鲁肃大喜，急命使者携重金返回江东去请华佗，自己衣不解带，在帐中侍候公瑾病情。
常言道：寿夭天定。次日申时，周瑜忽然醒转，并从榻上坐起，精神转旺，却是油尽灯枯，回光返照之状。周瑜知道死期已至，即于榻上遗书于主公孙权，交付鲁肃之手，再三叮嘱。又召大小将佐入帐，安排后事道：“我幼从伯符，后保仲谋，非不欲尽忠报国，奈天命已绝